新辅助免疫治疗,可能将改变肺癌患者的命运

Photo by Ken Treloar on Unsplash,本文来自公众号:菠萝因子(ID:checkpoint_1),作者:菠萝 

(一)

“菠萝,免疫治疗好像都是晚期患者在用,我是早期肺癌患者,应该用PD-1抗体药物吗?如果用,应该手术前用,还是手术后用呢?”

毫无疑问,免疫治疗,尤其是PD-1抗体类药物,是抗癌药物的革命性突破。目前,从中受益最大,数据最多的是晚期患者,不少人使用后获得了良好效果,实现了长期生存,甚至临床治愈。

那早期患者能不能也从免疫治疗获益呢?

至少对于部分患者,答案是肯定的。

下面这个就是手术前就接受O药(纳武利尤单抗)治疗后的一位早期肺癌患者。可以看出,用药后“肿瘤”的样子发生了巨大的改变,已经不像一个实体肿瘤了。

                          

更神奇的是,医生手术后把右边的“肿瘤”取出来,放到显微镜下一看,发现全是免疫细胞和别的正常细胞,已经几乎看不到任何肿瘤细胞了!

图:一个蓝色的点代表一个细胞核。可以看出,免疫治疗前,显微镜下看到的都是个头特别大的肿瘤细胞,而治疗后,几乎全部被小个子的免疫细胞所替代了。

早期肿瘤能从免疫疗法获益,并不奇怪,因为即使很早期的肿瘤,也肯定伴随着免疫系统的失调,通过逆转免疫抑制,有可能帮助清除肿瘤,防止复发。

当然,要证明这一点,还需要设计好临床试验,做出让人信服的数据。

事实上,自从PD-1抗体在晚期肿瘤治疗上取得良好效果后,很多研究已经开始转向更早期的肿瘤,3期,2期,甚至1期的肿瘤都在尝试不同的免疫治疗。我们已经开始看到一些效果,比如对不可手术的IIIB期非小细胞肺癌患者,使用PD-L1抗体后,显著降低了复发风险,提高了总生存率,因此被顺利获批上市。

那更早期(I到IIIA期)的患者呢?

在实际操作中,对于早期患者是否推荐使用免疫治疗,其实最核心的问题就两个:

1:有没有必要?

2:有没有效果?

对于早期肿瘤,光手术或放疗治愈率就很高,比如早期甲状腺癌,那通常不用再额外加上别的治疗方法。但如果是早期肺癌这种,患者手术后容易出现复发,那考虑综合治疗就很有必要了。

早期患者使用PD-1免疫治疗,有三种可能的选择:

  • 手术前使用(新辅助疗法)

  • 手术后使用(辅助疗法)

  • 围手术期使用(新辅助疗法+辅助疗法)

无论哪一种,它们的本质目的,都是激活针对肿瘤的免疫反应。通过和其它疗法配合,达到控制肿瘤,消灭微小转移灶或循环肿瘤细胞,从而延迟复发,延长生存,增加临床治愈的几率。

在这两天在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,肺癌的“新辅助免疫治疗”取得了突破,呈现了一系列很好的数据,值得大家关注。

(二)

辅助治疗和新辅助治疗,这两种方法各有千秋,不能简单说一个比另一个好。

根据研究结果不同,不同肿瘤里的主流选择也不一样。以前大家主要用的是化疗药,而最近越来越多研究开始探索靶向药或免疫药在其中的效果。

尤其是 “新辅助免疫治疗”,最近备受关注,相关试验和数据也开始多起来。

相比手术后再用,手术前就使用PD-1类免疫治疗,理论上有一个很大的优势,那就是手术前肿瘤本身还在!

肿瘤还在为啥重要?因为它能提供更多训练免疫细胞需要的靶子!

训练免疫细胞就像训练士兵一样,首先就要让免疫细胞知道敌人是谁。这样训练出来的战士才能明确目标,做到有的放矢。

手术前癌细胞比较多,免疫系统被激活后,就可能训练出更多针对性杀灭癌细胞的免疫细胞。这样,即使手术后还残留了肉眼不可见的癌细胞,也很可能被这些训练有素的免疫细胞干掉!

反之,如果先做手术,那残余癌细胞就很少了,这时训练免疫细胞产生的针对性可能会大打折扣。

另外,如果采用的是免疫+化疗这样的组合疗法,手术前使用还有另一个优势,那就是患者身体状态更好,对副作用耐受更强,顺利完成治疗的概率更高。

当然,前面说了这么多,主要都是理论,真实世界的数据如何呢?

这次ASCO年会上,我们看到了不少新辅助免疫治疗的数据,让人欣喜。

比如,在II期对照试验中(代号为NEOSTAR),44名早中期(I到ⅢA期,可手术)的非小细胞肺癌患者,在手术前先接受了免疫治疗。其中23名单独使用O药,21名使用O药+ CTLA4抑制剂伊匹木单抗的联合治疗。

初步数据证明,新辅助免疫疗法是有前景的。

1:整体来看,新辅助治疗副作用可控。重要的是,手术前加入免疫治疗,并没有导致手术延期。

2:免疫治疗前后对比,发现治疗后,进入肿瘤内的免疫细胞增加了。

3:整体来看, 25%的患者使用免疫治疗后达到了“主要病理缓解(MPR)”。这意味着手术切下来的肿瘤或淋巴里,癌细胞所占比例只剩下不超过10%。甚至有8位患者的“肿瘤”切下来,发现完全没有癌细胞了!这种情况被称为“完全病理缓解(pCR)”。

4:联合治疗看起来效果更好。O药单药组主要病理缓解(MPR)率为19%,而联合治疗组达到44%。

更让人兴奋的数据来自O药另一项的研究(代号为NADIM)

这项46位患者参与的研究中,新辅助治疗的用药是“O药+化疗“的组合疗法。结果非常惊人,这个方案用于可手术的ⅢA期非小细胞肺癌患者时,高达85%的患者获得了“主要病理缓解”,其中71%都是“完全病理缓解”。

图:NADIM临床试验中的病理缓解结果

这个数据,比单独使用化疗,或单独使用免疫疗法都要好得多,说明联合疗法有可能实现1+1>2的目标。

如果后续三期临床试验还能重复这个数据,尤其是如果证明能降低复发率,让患者活得更久,那“免疫+化疗”的新辅助治疗,将革命性改变部分可手术肺癌患者的治疗方案。

(三)

前面提到了一个新辅助治疗里的重要概念:“主要病理缓解”。很多人不太熟悉,这里解释一下。

很多人可能更熟悉另一个判断标准:“客观响应率(ORR)”。它描述的是用药后,肿瘤显著缩小的患者比例。对于化疗药和靶向药,ORR这个标准比较好用,因为这些药物功能是直接杀死癌细胞,一般起效后肿瘤就会迅速缩小。

但在免疫治疗的时候,光看肿瘤是否缩小就有点问题了。因为免疫治疗起效后一般伴随着大量免疫细胞进入肿瘤。虽然肿瘤细胞少了,但免疫细胞多了。

这时看CT影像的话,“肿瘤”有可能并没有缩小,有时甚至可能变大了,这就可能导致误判。就像本文最开始那张图,其实免疫细胞已经干掉了几乎所有癌细胞,但CT上依然能看到东西。

NEOSTAR的临床数据也证明了这一点。在达到“主要病理缓解”的患者中,只有60%的患者在影像上看起来“肿瘤显著缩小”。

因此,如果用“客观响应率”,可能会低估免疫药物作为新辅助治疗的效果。

正因为如此,在多个免疫治疗用于新辅助治疗的试验中,都把“主要病理缓解”,而不是“客观响应率”,作为主要标准。

“主要病理缓解”这个指标,能不能广泛用于临床,还需要看它到底能否预测患者的总生存期,也就是说,达到“主要病理缓解”的患者,是不是比没有达到的活得更久?

在乳腺癌和前列腺癌等类型中,已经有数据证明这一点,但肺癌的数据还需要等待。相信随着研究越来越多,“主要病理缓解”的应用场景会越来越广泛。

(四)

我们对于免疫治疗的研究才刚刚开始,对它作用原理的理解还还远远不够。大量研究显示,使用免疫药物的时候,不同药物,不同剂量,不同次数,不同的使用方法,都可能带来截然不同的疗效。

但不管怎样,有一点是可以确定的,那就是免疫治疗不是晚期患者的专利,很多早中期肿瘤患者也能从中获益!

肿瘤治疗手段已经越来越多。现在,我们已经不再是一见肿瘤,就要赶快先做手术了。毕竟,我们治疗的真正目标,不是切得多干净,而是让患者活得好,活得久。

新辅助免疫治疗,有可能帮助提高治疗的整体效果,因此将成为研究热点之一。当然,具体怎么用最好,性价比最高,只有客观研究数据,才能给我们带来答案。

很高兴,中国也有很多新辅助免疫治疗的临床试验正在开展,不止有肺癌。其中好几个临床试验设计不是简单重复国外研究,而是颇有自己的特色,在中国探索更好更新的新辅助治疗方法。

和大家一起期待好消息!

致敬生命!

本文来自公众号:菠萝因子(ID:checkpoint_1),作者:菠萝 

参考文献:

1:The IASLC LungCancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupingsin the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of MalignantTumours. J Thorac Oncol 2007;2:706-714.

2:Overall survivalwith Durvalumab after Chemoradiotherapy in stage III NSCLC[J]. New EnglandJournal of Medicine, 2018.

3: Improved efficacyof neoadjuvant compared to adjuvant immunotherapy to eradicate metastaticdisease. Cancer Discovery, 2016:

4:Efficacy and safetyof neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced,inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomisedmulticentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology, 2012, 13(1):25-32.

5:Neoadjuvant PD-1blockade in resectable lung cancer. New England Journal of Medicine, 2018,378(21): 1976-1986.

6:Neoadjuvantchemo/immunotherapy for the treatment of stages IIIA resectable non-small celllung cancer (NSCLC): A phase II multicenter exploratory study—NADIM study-SLCG.Journal of Clinical Oncology, 2018, 36, 8521.

7:Neoadjuvantnivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small celllung cancer (NSCLC). Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy424. 059.

8:PD-1 Blockade inGBM: Uncovering Response Clues. Cancer Discov. 2019 Apr 12.

*本文旨在科普癌症新药背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

 收藏 (0) 打赏

您可以选择一种方式赞助本站

支付宝赞助

微信钱包赞助

版权所有丨本站资源仅限于学习研究,严禁从事商业或者非法活动!:ABC资源站 » 新辅助免疫治疗,可能将改变肺癌患者的命运

切换注册

登录

忘记密码 ?

切换登录

注册